Majinis
Os inimigos básicos do jogo, habitantes de Kijuju. Infectados, perderam qualquer raciocínio e se tornaram violentos. A estratégia básica é atirar na cabeça ou nas pernas, deixando-os fora de combate para a aplicação de um soco ou chute. Caso esteja cercado por muitos inimigos, utilize shotguns ou granadas. O tipo mais comum são os habitantes da vila, que atacam com ferramentas ou arco e flecha. Na tribo há tipos mais inteligentes e rápidos, portando lanças. Chris e Sheva também encontrarão variações armadas com metralhadoras e lança-mísseis ou pilotando motocicletas e veículos.

Cephalo
Plagas modificadas, que podem sair da cabeça dos Majinis comuns. São bem poderosas e podem atingir os personagens a uma distância considerável. De longe, utilize handguns ou metralhadoras e, caso precise afastá-las, use as shotguns. Granadas de luz são capazes de matá-las imediatamente.

Kipepeo
Plagas voadoras, que deixam o corpo dos habitantes infectados após a explosão de suas cabeças. Tentam cercar os personagens, mas não são capazes de infligir muitos danos. Utilize a handgun e seja preciso nos disparos.

Adjule
Os cachorros infectados se movem bem rapidamente e são capazes de saltar por grandes distâncias em direção aos personagens. Utilize metralhadoras ou shotguns para matá-los rapidamente e não deixe que eles te cerquem. Caso a cabeça deles se parta ao meio, afaste-se e não pare de atirar. É possível acabar com eles com facilidade utilizando Flash Grenades enquanto eles estiverem com a boca aberta.

Executioner
Inimigo presente no primeiro cenário do game. Seus ataques são extremamente poderosos e capazes de matar Chris ou Sheva com apenas um ou dois golpes. Não é necessário matá-lo, apenas fuja pelo cenário. Caso deseje acabar com ele, atire sempre na cabeça e utilize os transformadores e barris espalhados pelo local em seu favor, mantendo sempre uma distância segura.

Chainsaw Majini
Inimigos bem semelhantes aos de Resident Evil 4 e podem matar os personagens com apenas um ataque. Atire sempre na cabeça com o que tiver de mais forte, aproveitando os momentos de fraqueza da criatura para utilizar golpes corpo-a-corpo. Utilize transformadores e barris explosivos em seu favor, correndo sempre que ele se aproximar.

Big Man Majini
Gordos, fortes e um pouco mais altos que os Majinis comuns, tentam socar os personagens duas ou três vezes seguidas. Utilize o que tiver de mais forte, atirando sem parar na cabeça do inimigo até matá-lo.

Alligator
Crocodilos comuns, que surgem nos pântanos da aldeia Ndipaya e podem matar os personagens com apenas uma mordida. Mantenha distância destes animais, ficando atento à movimentação da água, que indica que eles estão se aproximando. Fique atento aos QTEs que surgem na tela, onde você terá que pressionar rapidamente os comandos para escapar dos ataques do inimigo.

Giant Majini
Habitantes infectados da tribo, vestem uma máscara cerimonial que os protege contra disparos na parte superior do corpo. São bem fortes e atacam em bandos, complicando o combate contra eles. Corra sempre que possível e atire nas pernas até matá-los. Tome cuidado com os saltos dos inimigos, que tiram bastante energia e algumas vezes podem ser evitados por meio de QTEs.

Bui Kichwa
Criaturas semelhantes a aranhas, cercam o personagem e atacam com saltos, prendendo-se e sugando energia dos protagonistas. São fracos e morrem com apenas alguns tiros de handgun. Caso seja envolto por muitos monstros, utilize uma shotgun para matar vários de uma só vez.

Disposed Body
Experimentos mal-sucedidos, no caminho para serem descartados. Não conseguem se levantar, mas podem saltar nos personagens enquanto eles estiverem passando pela esteira do incinerador. Tome cuidado, principalmente se estiver próximo ao fogo, pois caso sejam agarrados, Chris e Sheva não poderão se movimentar por alguns segundos.

Duvalia
Terceira variação de Plagas, que normalmente aparecem mais adiante no jogo. Destroem o corpo dos infectados acima da cintura e possuem uma carapuça que impede que sejam atingidas. Atire nas pernas do monstro, até que a área superior do corpo seja exposta. Alguns tiros bastam para acabar com a criatura. Granadas de luz são capazes de matá-las imediatamente.

Popokarimu
Inimigo que surge nos templos, é bem semelhante ao Popokarim, porém, mais fraco. Seus ataques são igualmente devastadores e a forma de matar também é semelhante. Caso não possua Proximity Mines, utilize granadas ou atire quando ele estiver voando.

Licker Beta
Os inimigos clássicos de Resident Evil 2 estão de volta, desta vez, mais fortes. Tente passar por eles sem fazer muito barulho e, caso seja percebido, utilize as armas mais poderosas que possuir. De perto, prefira a Shotgun para afastá-los e, de longe, prefira as metralhadoras, atirando na cabeça para impedir que eles se aproximem. Fique atento ao parceiro e salve-o rapidamente caso ele seja atacado. Caso os monstros sejam derrubados de costas, é possível utilizar uma ação para matá-los.
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Reaper
Estes insetos infectados são capazes de liberar uma substância que atrapalha a visão dos personagens. Seu único ponto fraco são os pontos brancos localizados em suas costas e barriga. Utilize rifles ou metralhadoras e mantenha distância, pois um único ataque é capaz de matar Chris ou Sheva.

Gatling Gun Majini
Inimigos bem poderosos que aparecem poucas vezes ao longo do game. São resistentes e podem receber diversos disparos até sentirem os ataques. Mantenha o máximo de distância possível e esconda-se dos tiros atrás de paredes, utilizando o rifle para atingi-los de longe.

Uroboros
Esta criatura é imune a balas e ataques diretos, tendo o fogo como seu único ponto fraco. Formada por organismos que lembram sanguessugas, a única maneira de acabar com ela é atraí-la para dentro do forno existente na sala e o utilizando para queimar o monstro.

Popokarim
Espécie de mistura entre um morcego e uma lacraia. Este monstro possui um exoesqueleto protetor e tem como única vulnerabilidade sua parte inferior. Utilize as Proximity Mines e atire sem parar quando o monstro revelar seu ponto fraco. Seus ataques são bem fortes e podem causar dano considerável.

Ndesu
Inimigo semelhante ao El Gigante de Resident Evil 4. É enfrentado a bordo de um veículo com a utilização de uma metralhadora montada. Forte e lento, utilizará de socos, chutes e objetos do cenário para atacar os personagens. Concentre fogo em sua cabeça e nas Plagas que ele revela para matá-lo mais rapidamente. Seja cauteloso ao utilizar a arma para que ela não superaqueça.

Irving
Após se injetar com o parasita, o terrorista se transforma em um monstro marinho gigantesco e com alto potencial destrutivo. Tome cuidado com seus tentáculos e atire quando a criatura revelar Irving em seu interior.

U-8
Criatura que se assemelha bastante a um caranguejo. É rápido e possui ataques devastadores, incluindo um capaz de acabar com os personagens com apenas um golpe. Atire em seus pontos fracos e utilize granadas explosivas para destruir o esqueleto protetor do monstro.

Uroboros Mkono
Criatura semelhante ao primeiro Uroboros enfrentado no game. É resistente aos disparos e só é atingida com fogo. Utilize o lança-chamas encontrado na sala para queimá-lo, revelando seus pontos fracos, e atirando sem parar. Afaste-se e fique atendo para os QTEs quando o monstro atacar.

Uroboros Aheri
Excella Gione, após ser injetada com Uroboros, se transforma em uma criatura gigantesca e poderosa, capaz de causar grande dano e liberar pequenas criaturas que também atacam os personagens. Trabalhe em equipe com o parceiro, um atirando contra os monstros menores enquanto o outro utiliza o laser, mirando nas protuberâncias amarelas no corpo de Aheri.

Jill Valentine
A ex-parceira de Chris não deve ser morta e tiros devem ser utilizados somente quando for extremamente necessário afastá-la de você (o game será terminado caso ela seja assassinada). Na segunda batalha, aproxime-se e utilize os botões de ação para rendê-la enquanto seu parceiro tenta retirar o dispositivo em seu peito.
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Albert Wesker
O vilão é enfrentado diversas vezes durante o jogo e é bem resistente a disparos, a não ser que esteja distraído. Corra mais do que atire e tente despistá-lo em sua forma humana. Quando fundido com Uroboros, Wesker fica um pouco mais lento, mas seus ataques são mais destruidores. Atire somente em seus pontos fracos no peito e nas costas com suas armas mais fortes.
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Keeper of Madness
Presentes apenas no cenário extra “Lost In Nightmares”, são criaturas que vagam pela mansão de Spencer e atuam como guardas do local. Apesar de fortes, são lentos e possuem um comportamento semelhante aos Executioners enfrentados durante o game normal. Concentre fogo na protuberância em seu ombro esquerdo, ponto fraco do inimigo, mas não se aproxime demais, pois o sangue da criatura é ácido e pode deixar os personagens indefesos.